Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

заполняете финансовый документ и должны внести номер счета, который состоит из большого количества цифр и имеет участок, содержащий 10 единиц подряд. В этом участке вы с большей вероятностью можете сделать ошибку, вписав не 10, а 9 или 11 единиц. То же самое происходит при репликации участка ДНК, содержащего, например, STR с последовательностью (GAA)₁₂₀. При копировании такого участка ДНК-зависимая ДНК-полимераза ошибается чаще, чем на уникальных последовательностях, теряя счет GAA повторам. В результате в некоторых дочерних молекулах оказывается больше или меньше, чем 120 повторов, которые были в родительской ДНК.

Одной из причин появления повторяющихся геномных последовательностей являются мобильные, или прыгающие, последовательности ДНК. Ученые называют их транспозонами. Они очень разнообразны и составляют более 40 % человеческого генома. Например, в геноме каждого из нас находится около миллиона копий так называемых Alu-последовательностей длиной около 300 пар оснований каждая. Новые копии Alu-последовательностей появляются после того, как возникшая в результате транскрипции РНК-копия одной из уже существующих Alu-последовательностей переводится в ДНК в результате обратной транскрипции и получившаяся молекула ДНК встраивается в случайное место в геноме. Процесс распространения Alu-последовательностей начался очень давно, у общего предка современных приматов и грызунов. После образования отдельных видов появление новых копий Alu-последовательностей в геномах животных каждого вида происходило независимо друг от друга. Поэтому если положения части Alu-последовательностей в геномах, например человека и шимпанзе, совпадают, то они распространились среди наших общих предков. А если положения Alu-последовательностей в геномах человека и шимпанзе различаются, то они появились после расхождения от общего предка, то есть в течение последних 5–6 миллионов лет. Эта чехарда продолжается по сей день.

Ни у кого нет сомнений, что все или почти все Alu-последовательности не являются необходимыми для нашего существования. Их относят к «эгоистичным» генетическим элементам. Наш геном – их среда обитания, они в нем «живут». Если Alu-последовательность встроится внутрь какого-то гена, то его функции наверняка нарушатся, что может привести к неприятным последствиям. Но так как 98 % нашего генома не кодирует ничего путного, такие события не будут очень частыми, и Alu-последовательности существуют, не принося нам ни особого вреда, ни пользы, по крайней мере до тех пор, пока они не начинают прыгать слишком часто. Если новая копия Alu-последовательности возникла в ДНК яйцеклетки, которая была оплодотворена и из которой развился ребенок, то все клетки этого ребенка будут содержать новую копию Alu. Считается, что появление новых Alu-последовательностей, которых не было в геномах родителей, происходит в среднем у одного из ста новорожденных.

Для появления новых Alu-последовательностей необходима обратная транскриптаза, которая не является в полным смысле «человеческим» белком. Источником этого фермента являются гены ретровирусов, которые очень давно заразили общего предка грызунов и приматов, встроились в его геном и передались нам. Все вирусы этого семейства устроены очень похоже. Их геном состоит из молекулы РНК, которая содержит три гена. Их называют Gag, Pol и Env. Вирусная частица способна сливаться с нашими клетками за счет белка Env, расположенного на ее поверхности. Внутри клетки рибосомы транслируют с вирусной РНК ген обратной транскриптазы Pol, которая переводит молекулу геномной РНК вируса в ДНК. Эта ДНК случайным образом встраивается в ДНК зараженной клетки.

Приблизительно 5–8 % нашего генома составляют многократно повторенные копии ретровирусов, встроившиеся в разные места. Правильнее будет сказать, что это бывшие вирусы, потому что почти у всех у них гены испорчены. За миллионы лет, прошедших после встраивания в геномы наших далеких предков, в вирусных генах накопились мутации за счет ошибок репликации. Они превратились в «псевдогены» с большим количеством стоп-кодонов и не способны кодировать белки. Тем не менее у некоторых ретровирусов, находящихся в нашем геноме, ген обратной транскриптазы сохранился. Именно эти ретровирусы кодируют обратную транскриптазу, которая обеспечивает новые вставки Alu-последовательностей в наш геном.

Тот факт, что встроенные в человеческий геном остатки ретровирусов не оказывают сильного влияния на нашу жизнь (иначе они бы исчезли вместе с людьми, у которых появление нового встроенного ретровируса привело к тяжелым последствиям), вовсе не означает, что они не играют роли в эволюции. Например, среди десятков тысяч копий ретровирусных геномов, имеющихся у каждого из нас, есть две копии, сохранившие работающий ген Env. Напомню, что белок, кодируемый этим геном, отвечает за слияние ретровирусной частицы с клеткой при заражении. Работающие ретровирусные гены Env, находящиеся в нашем геноме, выполняют очень важную функцию, которая объединяет всех млекопитающих и делает их эволюционно успешными. В отличие от других классов животных, самки млекопитающих вынашивают детенышей в матке. Снабжение плода кислородом и питательными веществами осуществляется через плаценту. Также через плаценту продукты жизнедеятельности растущего плода передаются в кровоток матери. Внутри плаценты клетки матери и плода образуют очень плотный контакт или даже сливаются друг с другом, для того чтобы обеспечить эффективный обмен веществ между матерью и плодом без смешивания их крови. Смешивание недопустимо: если оно произойдет, иммунная система матери уничтожит плод. Так вот, у грызунов и приматов два работающих Env-гена кодируют белки синцитин-1 и синцитин-2, которые ответственны за плотный контакт и слияние клеток плаценты. Мутации в этих генах приводят к бесплодию.

Получается, что первопричина важнейшей адаптации, ответственной за эволюционный успех млекопитающих, – инфицирование ретровирусом, происшедшее десятки миллионов лет назад. Такого рода события происходили многократно и независимо у предков различных групп млекопитающих. Мы знаем это потому, что у разных групп млекопитающих, например у хищников и у травоядных, за формирование плаценты отвечают Env-гены, которые попали в их геномы независимо от генов синцитинов приматов и грызунов. Я думаю, за этот замечательный эволюционный дар можно не требовать слишком многого от ретровирусов и позволить им скакать по нашим геномам, время от времени создавая возможности, которые могут позволить некоторым потомкам ныне живущих существ приспособиться к непредсказуемо меняющимся внешним условиям.

Сложная, но интересная глава. Если она слишком осложняет чтение, можно ее пропустить и двигаться дальше.

Процедура, с помощью которой ученые определяют последовательность молекул ДНК «читают» ее, называется секвенированием, от английского слова «sequence» – последовательность. Первые методы секвенирования появились в середине семидесятых годов прошлого века. Наиболее известный ранний метод, который широко применяется и в наши дни, был разработан английским биохимиком Фредом Сэнгером, дважды лауреатом Нобелевской премии. С помощью этого метода можно за день-полтора определить последовательность молекулы ДНК длиной до тысячи оснований. Казалось бы, это совершенно не подходит для того, чтобы прочитать огромный человеческий геном. И все же именно