Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

Обычно родители не являются близкими родственниками друг друга, а значит, их геномы отличаются друг от друга по нескольким миллионам вариантов, разбросанных вдоль молекул ДНК хромосом. Так как в половых клетках содержится одиночный набор из 23 хромосом, очевидно, что каждый родитель передает ребенку лишь половину отличий от референса, которые есть в ДНК остальных клеток, например, в клетках кожи, печени и т. д. Значит, наша генетическая индивидуальность формируется за счет комбинации половины генетических вариантов, имевшихся у нашего отца, и половины – у матери (рис. 24). Поскольку и яйцеклетка, и сперматозоид сами являются результатом деления клеток наших родителей, при зачатии мы также получаем дополнительные генетические варианты, которых не было в оплодотворенных яйцеклетках, из которых получились наши родители. Такие варианты называются de novo: они возникли из-за ошибок во время репликации ДНК при образовании родительских половых клеток. У женских эмбрионов яйцеклетки закладываются еще в утробе матери после 30–40 делений оплодотворенной яйцеклетки. Соответственно, каждая яйцеклетка содержит несколько десятков de novo вариантов.

Если общий набор генетических вариантов ответствен за внешнюю похожесть однояйцевых близнецов, то можно предположить, что и невидимая часть их анатомии, например устройство внутренних органов, очень похожа. Возможно также, что у них будут предрасположенности к одним и тем же заболеваниям. Может быть, у них будут одинаковые способности, судьбы… Стоп. Мы, кажется, движемся не туда. Очевидно, что судьбы у однояйцевых близнецов разные. Они взрослеют, выбирают разные профессии, создают собственные семьи, проживают свои собственные жизни и умирают в разное время. Наша судьба определяется не только набором генетических вариантов, но и внешними условиями: семьей, которая нас воспитала, образованием, которое мы получили, а также огромным количеством случайных ситуаций, в которые мы попадаем каждый день.

Вопрос об относительном размере вклада внутреннего (генетики) и внешнего (среды) в нашу судьбу не имеет ответа. Тем не менее пример однояйцевых близнецов показывает, что набор генетических вариантов, очень важен. Геномное секвенирование стремительно дешевеет. Миллионы геномов хранятся в государственных научных или частных коммерческих базах данных. Все больше людей проходят генетическое тестирование не в связи с необходимостью диагностировать уже имеющееся заболевание – такое тестирование проводится по направлению врача-генетика, – а в коммерческих компаниях в надежде узнать что-то новое, интересное и полезное о себе и своих родственниках. Результаты геномных исследований представляются в виде отчетов, которые состоят из трех разделов, связанных с происхождением, талантами и здоровьем клиента. В оставшейся части книги мы попробуем разобраться в том, что может значить для каждого из нас информация, содержащаяся в этих разделах генетических отчетов.

Несмотря на стремительное развитие технологий секвенирования ДНК, определение полного генома все еще довольно дорогое удовольствие – в среднем около 100 тысяч рублей. Более дешевым вариантом генетического тестирования является так называемый «полный экзом». В этом случае секвенируется только та часть генома, которая кодирует белки, т. е., около 2 % всего генома (рис. 27). Такой анализ стоит примерно в два раза дешевле, чем полногеномное секвенирование. Еще более бюджетным вариантом является клинический экзом. В таком тесте определяют последовательности не всех 20 тысяч генов, а лишь тех, в которых известны мутации, приводящие к генетическим заболеваниям. Таких генов на данный момент около 7 тысяч. При панельном секвенировании определяются последовательности небольшой группы генов, мутации в которых приводят, например к глухоте или сердечно-сосудистым заболеваниям (рис. 27). Так как и экзом, и гены, выбранные для панельных исследований, являются частью генома, их можно вычленить из данных полногеномного секвенирования методами биоинформатики, создавая виртуальные экзомы и панели. Ожидается, что полногеномное секвенирование быстро вытеснит остальные подходы, если его стоимость снизится до 10 тысяч рублей или ниже.

Генетическое родство определяют путем сравнения генома, а точнее – набора генетических вариантов одного человека с геномами других людей, которые хранятся в различных базах данных. Степень родства определяют по наличию общих генетических вариантов: чем их больше, тем более родственны друг другу два человека.

В предыдущей главе мы убедились, что наша генетическая индивидуальность образуется комбинированием половины генетических вариантов, имевшихся в геноме нашего отца, и половины – из генома нашей матери. Если несколько миллионов генетических вариантов ребенка совпадают с 50 % вариантов, имеющихся в геноме какого-то мужчины, то этот мужчина (или его однояйцевый близнец, если таковой имеется) – биологический отец ребенка.

Статистические подсчеты показывают, что случайное совпадение набора из нескольких миллионов вариантов в геномах двух неродственных людей невозможно. Именно поэтому определение родительства генетическими методами является очень точной процедурой и используется в суде для доказательства отцовства или материнства.

Наши мама и папа получили по 50 % генетических вариантов от своих родителей. Казалось бы, в нашем геноме будет по 25 % вариантов, полученных от обеих бабушек и обоих дедушек, но это не так. Из-за кроссинговера каждая хромосома ребенка будет причудливой мозаикой, возникшей в результате перемешивания участков ДНК парных хромосом родителей.

Геном нашей мамы состоит из двух наборов хромосом, полученных от ее родителей. Процессы «разрыва и сборки» парных хромосом при кроссинговере и выбор того, какая из восстановленных парных хромосом попадает в половую клетку, случайны: мы имеем дело с генетической рулеткой. Поэтому доли фрагментов, соответствующих хромосомам дедушек и бабушек, в наших хромосомах могут быть и больше, и меньше, чем 25 %.

При кроссинговере в каждой паре хромосом обычно происходит лишь 2–3 разрыва. Значит, фрагменты хромосом, полученные нами от бабушек и дедушек, довольно длинные – десятки миллионов пар оснований. Ученые называют такие фрагменты IBD (identical by descent, идентичные по происхождению). Несмотря на то что вклад наших бабушек и дедушек в наш геном неодинаков, полученные от них IBD фрагменты несут достаточное количество генетических вариантов, чтобы статистически достоверно определить родство.

Наши братья и сестры тоже содержат по 50 % генетических вариантов наших родителей. Набор этих вариантов не такой, как у нас,