Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

Генетические болезни, которые наследуются как описано выше, называются менделевскими, моногенными или орфанными. Менделевскими, потому что они наследуются так же, как цвета и форма плодов горошка в классических опытах Менделя. Моногенными, потому что в отличие от полигенных признаков, описанных в предыдущей главе, причиной заболевания является единственная патогенная мутация в одном гене. Орфанными (от греческого слова ορφανό – «сирота») – потому что болезни, вызванные повреждением одного конкретного гена, встречаются реже, чем один раз на тысячу рождений. Большинство орфанных заболеваний дают о себе знать в раннем детстве и часто приводят к быстрой инвалидизации и смерти. Ученые выделяют около 7 тысяч орфанных заболеваний, вызванных повреждениями в различных генах. Количество известных уникальных мутаций, приводящих к орфанным заболеваниям, превышает 100 тысяч. Мутаций больше, чем генов, потому что ген – протяженная последовательность букв-оснований в ДНК и изменения в разных местах последовательности могут нарушать работу гена. И список орфанных болезней, и список мутаций, к ним приводящим, конечно, далеко не полные. Связано это с ограниченным доступом к современной медицине и генетическим исследованиям. Каждый год описываются новые орфанные заболевания и мутации, которые приводят к развитию этих заболеваний.

Исследования геномов здоровых людей показывают, что каждый из нас является носителем десятков патогенных мутаций, приводящих к орфанным заболеваниям. Парадоксальным образом то, что генов, мутации в которых приводят к орфанным заболеваниям, много, снижает количество больных. Ведь у пары, которая решает завести ребенка, с большой вероятностью в состоянии носительства будут мутации в разных генах. Это значит, что попадания двух поврежденных копий одного и того же гена в геном ребенка не случится. Тем не менее дети с орфанными заболеваниями рождаются. В случае нашей страны речь идет о нескольких десятках тысяч рожденных больных детей ежегодно. Более чем в половине случаев причиной болезни является носительство у обоих родителей. Например, тяжелое генетическое заболевание муковисцидоз вызвано мутациями в гене CFTR. Больные, как правило, умирают в возрасте до 40 лет. Частота носительства мутаций, нарушающих функцию гена CFTR, в российской популяции составляет около 2,5 %. При случайном выборе партнера ожидаемая вероятность рождения больного ребенка составит 2,5 % × 2,5 %/4 = 0,00015625. Иными словами, из 6 тысяч детей один родится с данной патологией. Каждый год в России рождается около 1 200 000 детей. Около 200 из них будут больны муковисцидозом. Общее количество больных муковисцидозом, учитывая ограниченный срок их жизни, составит не менее 5000 человек. Реальное количество будет больше, так как муковисцидоз, как и другие орфанные болезни, может возникать не только за счет случайной комбинации поврежденных генов обоих родителей-носителей, но и из-за de novo мутаций – случайных ошибок, происходящих при формировании родительских половых клеток. Правда, случаи, когда ребенок здоровых родителей получил de novo мутации в обеих копиях одного и того же гена, крайне редки. Гораздо чаще случается, что один из родителей больного ребенка является носителем мутации в определенном гене, а в половой клетке другого родителя, которая оказалась использована при зачатии, произошла de novo мутация в том же гене.

Термином «полигенные болезни» описывают широкий класс заболеваний, которые, возможно, имеют генетическую природу. Сюда относятся, например, различные психиатрические расстройства. В отличие от моногенных заболеваний найти конкретный ген, мутации в котором ответственны за развитие полигенного заболевания, не удается. Тем не менее GWAS-исследования выявляют большое количество вариантов, ассоциированных с болезнью. На основе статей, опубликованных в том или ином научном журнале, генетические компании разрабатывают математические модели для расчета индивидуального риска того, что у конкретного человека разовьется, например, шизофрения. Довольно часто можно увидеть новость, что ученые открыли «ген шизофрении». Проходит некоторое время, публикуется новая статья и разлетается новость о новом таком «гене», который отличается от того, что был открыт ранее. Причина этих несоответствий такая же, как при анализе сложных признаков, обсужденных выше. Для конкретного человека это означает, что значение риска будет разным в разных компаниях. Кроме того, значение риска вероятностно: например, можно получить заключение «вероятность психического заболевания у людей с вашим набором генетических вариантов повышена в 10 раз». Но попадание в группу риска вовсе не означает, что заболевание разовьется лично у вас. Верно и обратное: отсутствие рисковых вариантов не гарантирует, что у вас не будет заболевания.

Получается, что информацию об индивидуальном риске невозможно использовать в практических целях. Профильный медицинский специалист не будет знать, как вам помочь, так как не существует клинических рекомендаций, принятых медицинским сообществом и одобренных регуляторным органом, в которых описаны действия, позволяющие купировать риск развития подобных патологий.

Тест на носительство менделевских генетических заболеваний выявляет пересечение по дефектным генам у партнеров и поэтому очень важен при планировании здорового потомства. Рассмотрим другую полезную часть медицинского раздела генетических тестов, связанную с реальными, а не воображаемыми рисками развития заболеваний у конкретного человека. Речь идет об одиночных полиморфизмах, роль которых в развитии определенных заболеваний достоверно доказана методами молекулярной биологии и биохимии. Кроме того, имеются признанные медицинским сообществом клинические рекомендации (кроме очевидных ЗОЖ и здоровой диеты), следуя которым можно достоверно снизить риск развития заболевания.

В качестве примера рассмотрим нашумевший «ген Анджелины Джоли». В семье этой актрисы по материнской линии была повышенная встречаемость рака молочной железы и яичников. Причиной был вариант гена BRCA1. Статистика показывает, что женщины с таким вариантом чаще заболевают раком груди, а само заболевание развивается у них на 5–10 лет раньше, чем у женщин без такого варианта. Обнаружив у себя рисковый вариант BRCA1, Джоли решила превентивно сделать мастэктомию, а также удалить яичники.

Чтобы лучше понять значение рисковых вариантов, мы должны поговорить о том, как возникает рак. Злокачественное перерождение, т. е., способность клетки к бесконтрольному делению и метастазированию, появляется за счет накопления de novo мутаций. Чем дольше живет человек, тем большее количество de novo мутаций накапливается в ДНК его клеток. Комбинации некоторых мутаций могут привести к перерождению клетки в опухолевую. Особенно опасны мутации, которые понижают точность копирования ДНК, потому что они увеличивают скорость появления последующих de novo мутаций. Ген BRCA1 есть у каждого из нас. Продукт этого гена необходим для поддержания количества ошибок при копировании ДНК на приемлемом уровне. У