Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

Чтобы разобраться с тем, как ученые выявляют полиморфизмы, связанные с проявлением сложных признаков, примем гипотезу, что признак «способность петь», вернее «способность петь хорошо», имеет генетическую предрасположенность. Попытаемся понять, как можно было бы обнаружить генетические варианты, которые могли бы отвечать за это свойство.

Механически способность петь может определяться строением речевого и дыхательного аппаратов, строением черепа, наличием музыкального слуха и голоса. Хотя некоторые из этих вещей можно развить упорной работой, нет сомнения, что индивидуальные особенности, связанные с набором генетических вариантов, должны играть какую-то роль. Наследуемость можно было бы определить в опытах, подобных тем, которые делал Грегор Мендель с душистым горошком, наблюдая, как признаки окраски и структуры плодов и цветков передаются и распределяются в поколениях. Для выявления законов наследования Мендель скрещивал сотни растений с определенными признаками и через несколько месяцев проверял наличие признаков у потомства, выросшего на грядках или в горшках в очень похожих условиях внешней среды.

Но мы не можем скрещивать по своему желанию поющих и непоющих родителей и смотреть, какими станут их дети. Во-первых, родители вряд ли согласятся следовать нашим предложениям по образованию пар. Во-вторых, для полного проявления интересующего нас признака может потребоваться несколько десятков лет. Так как нам потребуется следить за наследованием признака в нескольких поколениях, мы вряд ли доживем до стадии анализа результатов нашей работы. В-третьих, дети, которые родились бы в ходе нашего эксперимента, будут жить в разных условиях, иметь разный доступ к урокам музыки и массу отвлекающих факторов, которые приведут к тому, что многие из них разовьют интересы в других сферах. Получается, что экспериментальные возможности генетики человека очень ограничены по сравнению с исследованиями растений, мух и других модельных организмов, которых можно скрещивать так как нам хочется, которые образуют многочисленное потомство и у которых смена поколений по человеческим меркам происходит быстро.

Поскольку мы не можем использовать методы классической генетики, нам придется прибегнуть к так называемому когортному анализу. Составим две когорты – группы поющих и непоющих людей. Раз мы предполагаем, что у членов поющей (исследуемой) когорты есть генетические варианты, которые предопределяют их способность к пению, то этих вариантов не должно быть у людей, которые не поют (контрольная когорта). Однако попадание или непопадание в когорту не может быть связано только с генетикой, ведь влияние родителей, среды и случайности на проявление нашего признака должно быть очень значительным. Поэтому мы не ожидаем, что какие-то полиморфизмы будут присутствовать только у членов одной когорты. Мы скорее ожидаем обнаружить статистически достоверное различие частот встречаемости каких-то полиморфизмов между когортами. Достоверность различий, особенно если мы будем иметь дело с небольшой разницей частот, будет тем выше, чем больше людей в каждой когорте, поэтому нам придется привлечь к исследованию сотни, лучше – тысячи участников. Кроме того, крайне важно, чтобы участники исследования были как можно более похожи – в идеале идентичны друг другу во всем, кроме признака, по которому проводится сравнение. Надо будет позаботиться о том, чтобы половой и возрастной состав обеих когорт был одинаков. Неплохо было бы, чтобы у них был одинаковый вес. Пожалуй, важно образование: если тех, кто учился в музыкальном училище или консерватории будет больше в одной из когорт, сравнение частот полиморфизмов будет некорректным. В целом подбирать когорты, которые можно корректно использовать для сравнения, идентичные во всем, кроме определенного признака, очень и очень сложно.

Предположим, что мы сделали все возможное, чтобы исключить влияние внешних эффектов, и собрали когорты из нескольких тысяч людей каждая. Технически нам следует определить геномы всех участников и найти варианты, частота которых достоверно больше или меньше в одной из когорт. Пусть мы обнаружим, что полиморфизм rs523457, приводящий к замене буквы А референса на букву G в такой-то позиции такой-то хромосомы, присутствует у пятерых из шести (83 %) поющих и лишь у одного из семи (14 %) непоющих (рис. 33). Используя теорию вероятностей, мы рассчитаем, что эти два числа различаются достоверно и обнаруженная разница значений частот неслучайна. Что означает этот результат? Мы ведь не можем сказать, что обнаруженный нами вариант позволяет людям петь. Мы лишь говорим, что он чаще встречается у поющих, он ассоциирован с пением, и эта ассоциация статистически достоверна на собранных нами когортах. Именно поэтому научное название того, что мы с вами делаем, – полногеномные ассоциированные исследования (genome-wide association studies, GWAS).

Мы уже обсуждали, что большинство генетических вариантов нейтральны и не оказывают существенного влияния на наше здоровье. Однако некоторые варианты нарушают работу генов, в которых они произошли. Каждый ген, за исключением генов, находящихся на половых хромосомах у мужчин, присутствует в нашем геноме в двух копиях, и нарушение в одной копии, как правило, не приводит к значительным последствиям, потому что вторая копия гена остается рабочей. Состояние, при котором одна из двух копий гена оказывается нерабочей в результате мутации, приводящей к потере функции, а другая работает за двоих, называется «носительством». Если носители мутаций в одном и том же гене на парной (не половой) хромосоме заводят ребенка, то, согласно закону Менделя, с вероятностью ½ ребенок окажется носителем, как и его родители. С вероятностью ¼ геном ребенка будет содержать две нормальные, рабочие копии гена. Наконец, с вероятностью ¼ в геноме ребенка обе копии гена будут нерабочими (рис. 35). Если кодируемый этим геном белок критически необходим для работы какого-то органа, у такого ребенка разовьется генетическое заболевание. Гены родителей при каждом зачатии комбинируются независимо от предыдущих или последующих комбинаций, и вероятность рождения больного ребенка остается постоянной при каждом зачатии. Иными словами, в отличие от снарядов, которые якобы не падают дважды в одну воронку, рождение у пары носителей больного ребенка не делает менее вероятным рождение второго ребенка с этой же болезнью.

Ситуация несколько меняется, если патогенный вариант находится на X-хромосоме. Наследование болезни в таком случае оказывается X-сцепленным. К таким болезням относится, например, гемофилия, как у царевича Алексея Романова, или синдром Фабри. У женщин такие заболевания встречаются крайне редко, так как для их проявления необходимо получение одной Х-хромосомы с поврежденным геном от клинически здоровой матери-носительницы, а другой – от больного отца. У мальчиков